2023年2月15日Nature子刊发表了一篇论文，论文中对近年来针对脑肿瘤的NK细胞疗法临床试验进行了总结。相较于传统治疗方式，NK细胞疗法被认为是一种有前途、新颖的脑肿瘤治疗方式。 ✦ ✦ 图片 01 脑肿瘤知多少 脑肿瘤即颅内肿瘤，是发生于颅腔内的神经系统肿瘤，约占所有癌症的1.4%。脑肿瘤可分为良性肿瘤、恶性肿瘤以及其它肿瘤。其中良性肿瘤包括垂体瘤、脑膜瘤以及听神经瘤；恶性肿瘤比较常见的是胶质瘤；其它类型肿瘤比较常见的包括颅咽管瘤、淋巴瘤以及脊索瘤等。 图片 虽然肿瘤有良性恶性之分，但是我们颅腔空间小，容积固定。颅内若长有肿瘤势必会压迫周围脑组织，导致中枢神经损害从而造成颅内压升高。因此无论脑肿瘤良性还是恶性，都存在较大风险。 02 引发脑肿瘤因素 基因遗传 脑肿瘤和其他的癌症一样也会受到遗传因素的影响，有些患者由于携带先天性脑癌易感基因，就非常容易患上脑肿瘤。 图片 胚胎发育异常 当胎儿在发育的时候受到药物或者其他因素的影响，导致脑胚胎发育遗传，婴儿诱发先天性脑肿瘤。 图片 化学因素 一些化学致癌物质如甲基胆蒽、甲基液硝尿以及亚硝尿等都会致使脑颅内的细胞变异而出现脑肿瘤。 图片 饮食习惯 长期的饮食结构、生活习惯等因素造成体质松化，人体整体机能下降引起脑癌、肾虚，肝肾同源，肾虚肝也虚进而引起上焦代谢循环变慢，阻塞脑动脉、血气凝滞，这时候一些脑部的寄生虫、病毒就会大量繁殖，造成脑部的严重的损伤。 03 脑肿瘤治疗研究 脑肿瘤作为一种严重的疾病，通常需要综合治疗来控制病情。目前治疗方案通常包括手术、放疗以及化疗等。对于部分良性肿瘤具有良好治疗效果，然而对于胶质瘤、髓母细胞瘤和弥漫性内源性脑桥胶质瘤等恶性肿瘤治疗效果不尽理想，且存在不小的复发可能。 图片 近年来通过研究发现，脑肿瘤患者在进行放疗或化疗后，炎症介质如转化生长因子β（TGF-β）等会导致NK细胞失去原有功能。此外部分肿瘤细胞如胶质母细胞瘤细胞表达的要组织相容性复合物I类分子与NK细胞抑制受体结合并抑制其免疫功能。有大量研究表明，NK细胞在脑转移、脑膜瘤中起重要作用，这些为给予NK细胞疗法治疗脑肿瘤奠定了基础。 04 脑肿瘤免疫治疗研究汇总 目前虽然有多项针对脑肿瘤NK/CAR-NK疗法正在进行临床试验，但尚无大规模临床试验效果报道。在Nature子刊论文中，汇总了近年来针对脑肿瘤NK细胞疗法临床试验。NK细胞疗法依然成为脑肿瘤治疗新方向。 成人脑肿瘤 目前，针对成人脑肿瘤的NK细胞疗法大多集中于克服肿瘤微环境的免疫抑制信号，并通过与单抗、细胞因子等治疗药物联用来放大NK细胞的效果。使用经过体外扩增和激活的NK细胞适应性免疫疗法针对高等级胶质瘤患者的临床试验已经步入了临床阶段。 图片 2004年，一项NK细胞治疗复发性恶性胶质瘤临床试验中。接受治疗的9名患者中有4名出现了肿瘤消退； 2020年，有临床试验证实了NK细胞治疗与mTOR抑制剂的联用对成年复发性胶质母细胞瘤患者的安全性，第6个月时疾病控制率为72%，其中3名患者的肿瘤消退分别持续14个月、22个月和27个月； 2021年韩国针对复发性胶质母细胞瘤的一项临床研究中，使用患者自身外周血来源的NK细胞，经体外扩增与激活并回输至患者体内。研究结果显示：14名患者的中位总生存期为22.5个月，中位无进展生存期为10个月，5名患者存活超过2年； 目前有两项基于CAR-NK的临床试验正在进行，其一正在进行1期临床、通过颅内注射NK-92/5.28.z CAR-NK治疗复发性HER2阳性胶质母细胞瘤，另一项则是靶向MUC1抗原的新型特异性CAR-NK细胞疗法，用于治疗复发或难治性实体瘤（包括恶性胶质瘤）。 儿童脑肿瘤 儿童脑肿瘤与成人脑肿瘤的差别相对较大，其肿瘤微环境中免疫抑制性较低，并且二者微环境的表型特征在分子和组织学肿瘤类型之间也有所不同。 图片 2020年，一项1期临床研究使用NK细胞治疗复发性/难治性脑肿瘤，招募21岁以下复发性/难治性髓母细胞瘤、AT/RT以及室管膜瘤患者，9名接受治疗的患者中有8名患者病情进展，其中一名患者病情保持稳定，证实了自身的安全性； 2020年一项2期临床试验STIR招募了所有年龄段、实体瘤和中枢神经系统肿瘤（复发性/难治性高危恶性脑肿瘤）患者，异体NK细胞的安全性良好，整个队列的1年和2年OS分别为64%和40%。 作为T细胞疗法的替代品，由于安全性更高，NK和CAR-NK细胞疗法在治疗侵袭性中枢神经系统肿瘤中的发展势头越来越大。但在治疗中仍存在着难以攻克的难关——血脑屏障。随着临床试验不断进展，可通过改变NK细胞给药方式提高肿瘤覆盖率，或者通过NK细胞标记和体内跟踪实时发现肿瘤部位，进一步杀伤肿瘤细胞。