“ 众所周知，我们的身体是由一个个细胞构成的，人体细胞约有40万亿-60万亿个，它们一直在不断地变化发展，极其精密复杂，而又高度有序。 在人体这座细胞构筑的城堡中，有两大类细胞最值得我们为之点赞——干细胞和免疫细胞。但很多人仍然有很大的疑问，干细胞与免疫细胞有什么区别以及两者之间关系会是怎样的呢？” 图片 01 — 什么是干细胞和免疫细胞 干细胞是一类具有自我更新和多种分化潜能的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞（专能干细胞）。 免疫细胞，俗称“白细胞”，是指与免疫应答有关的所有细胞，主要包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、单核/吞噬细胞等。 图片 02 — 干细胞是建设者，免疫细胞是防卫兵 如果把人体比作城堡，那么干细胞对生命成长发育的重要性就如同建筑中用到的钢筋水泥等基本原材料。它是构筑人类形态的原始细胞，通过分化源源不断地提供新生细胞，根据需要发育成人体内各种类型的组织和器官。 当框架搭建好之后，后期的添砖加瓦等维修工作也是靠干细胞来支持的。因为数量非常丰富，可塑性极强，又被医学界称为“万能细胞”。 当城堡竣工后，就需要部署强大的安保体系——免疫系统。而免疫细胞正是免疫系统的核心，众多类别的免疫细胞在人体内分区驻扎，各司其职，共同组成了一支强悍的“超能陆战队”。 当有外敌入侵时，如细菌和病毒，免疫系统就会派出作战士兵，快速反应，将其清除。如果系统中出现叛变分子，如癌细胞，前线部队就会主动出击，将其识别并清除。但是，当安保体系的成员不足或是叛变分子实在过多，很多任务无法完成时，我们的身体就会生病。 不幸的是，随着我们变老，体内的干细胞和免疫细胞的数量与能力都会不断减弱，久而久之疾病也就随之而来。幸运的是，科学家开发了基于干细胞和免疫细胞的生物医学技术，为我们的健康保驾护航。 图片 03 — 免疫细胞调节干细胞行为 免疫细胞和干细胞不但在组织损伤修复中可以相互作用，而且免疫细胞还参与维持干细胞的稳态。在正常生理条件下，两种组织驻留的免疫细胞——巨噬细胞和调节性T细胞（Treg）——已成为干细胞的有效调节因子。 ·巨噬细胞 巨噬细胞存在于身体的所有组织中，并根据其个体发育和组织的炎症状态表现出显著的功能多样性。巨噬细胞一词被用来定义广泛多样的细胞类型。巨噬细胞因其吞噬死亡和死亡细胞的能力而被称为专业吞噬细胞，是第一批能够调节干细胞的免疫细胞类型之一。 1.巨噬细胞与乳腺干细胞 乳腺干细胞(MaSCs)也需要来自组织巨噬细胞的信号来实现导管形态发生，MaSC表达DLL1，激活驻留表达Notch的巨噬细胞。这种相互作用刺激巨噬细胞产生WNT配体，进而触发乳腺干细胞增殖。 2.巨噬细胞与肠道干细胞 巨噬细胞被确定为肠道干细胞(ISC)隐窝的关键成分，负责维持转运扩增细胞及其分化的上皮细胞后代的持续生产，包括杯状细胞、肠细胞、肠内分泌和形成肠吸附绒毛的簇状细胞。 3.巨噬细胞与毛囊干细胞 毛囊是不寻常的，因为它们经历了自然周期性的静息（毛原）和再生。因此，驱动这一过程的干细胞从静止状态转移到活动状态，并返回静止状态，因为它们产生了寿命较短的增殖祖细胞（转运扩增细胞），从而促进毛囊的周期性再生，以及形成头发及其通道的上皮细胞系。 皮肤驻留的巨噬细胞已被确定为干细胞激活信号的贡献者。在从静息期到再生期的过程中，巨噬细胞聚集在卵泡周围。有趣的是，当这些小叶周围巨噬细胞死亡时，它们释放wntb和wnta，以促进毛囊干细胞(HFSCs)的激活。 图片 ·调节性T细胞 Treg表现出功能异质性和可塑性，以适应不同生理状态。干细胞壁龛附近缺乏炎症细胞，导致研究人员怀疑这些免疫缺陷部位是否可能是Treg的住所。在没有骨髓Treg的情况下，造血干细胞的数量较少，对氧化应激的敏感性增加。Treg衍生的腺苷，由造血干细胞的腺苷受体直接感觉到，与HSC对氧化应激和维持静止的反应有关。 干细胞和组织驻留Treg之间可能存在通信网络。Treg细胞也参与了在肠道中保持LGR5+肠道干细胞的完整性，其中Treg的耗尽，导致肠道干细胞数量的明显减少。在皮肤中，常驻Treg细胞位于毛囊干细胞附近，调节毛发的更新循环。 图片 ·其他组织组留的免疫细胞 干细胞还和其他组织驻留细胞的相互作用，包括DC细胞、NK细胞、效应T细胞和记忆T细胞，先天淋巴样细胞，中性粒细胞。 04 — 干细胞参与免疫反应 免疫细胞与干细胞在伤口修复中的相互作用源远流长。当组织屏障被破坏时，干细胞必须尽快修复损伤以限制病原体侵入，损伤敏感的干细胞可能会发出紧急呼叫，招募免疫细胞，聚焦到伤口部位，并可能级联放大再生反应。 机体通过炎症反应起到保护机体的目的，其招募的免疫细胞主要包括Th17细胞，Th1细胞，Th2细胞。Th17反应引起中性粒细胞的募集和细胞外病原体的清除；Th1反应激活巨噬细胞以应对细胞内病原体；Th2反应对蠕虫清除至关重要。在特定环境中，干细胞调控其行为，增强组织完整性，调节机体免疫防御。 寄生虫感染导致Th2细胞因子IL-13富集，这向肠道干细胞发出信号，以驱动簇细胞和杯状细胞的分化，进而分泌粘液以辅助寄生虫的排出，并起到增强Th2反应的作用。此外，在积极反应过程中，效应细胞定位于干细胞附近，形成“炎症微环境”，并指导干细胞的行为。因此，肠道干细胞表达多种炎症介质的受体，使它们能够适应其特定的炎症环境。 图片 ·慢性炎症 缺乏组织干细胞的情况下，免疫会诱发很多自身免疫病（比如银屑病、特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎和炎症性肠病）。在慢性炎症状态下，长时间的干细胞失调会导致屏障和抗菌功能的缺陷，这反过来又会导致微生物渗透，并进一步增强炎症反应。 随着年龄增长，组织功能下降，通常表现为促炎因子水平升高、全身炎症和伤口愈合受损。一些与年龄相关的缺陷是由于免疫细胞和组织干细胞之间的错误沟通和组织中促炎因子的积累所致。 在炎症性疾病和与年龄相关的组织功能障碍之间有着显著的相似之处。在这些情况下，促炎因子的积累总是导致组织畸形和功能下降。因此，逆转干细胞和再生组织衰老过程的关键将是不仅刺激组织干细胞自我更新，而且还要针对随着年龄积累的炎症介质进行治疗。 ·免疫豁免 我们身体的上皮组织，已经发展出了特别复杂的方法来保护自身干细胞。毛囊干细胞生态位，长期以来一直被描述为免疫豁免的场所，表达低水平的免疫应激分子和大量的Treg细胞。这种排斥炎症的避难所可能会被旺盛的免疫反应淹没。在这种炎症环境中，免疫信号也可以是保护性的。 消除对稳态生态位信号（如WNTs）的要求，通过混合炎症信号来指导它们的行为，可能代表干细胞适应炎症应激，保持组织完整性。干细胞的免疫特权地位与其活性水平有关。 肠道、卵巢和乳腺的循环干细胞，表达 MHC-I 以及细胞因子受体。如果干细胞获得变异，显示为表面新抗原与MHC-I复合物，可被杀伤T细胞（CTL）从组织中迅速清除。这一特征可作为增生和肿瘤形成的检查。相比之下，静止的干细胞，如毛囊和肌肉的干细胞，下调了它们的抗原提呈机制，这使得它们能够长期处于免疫监视之下，并保持组织的长期产生。干细胞可以通过内在和外在途径维持免疫豁免，对干细胞克隆选择和组织适应度有着深远的影响。